Η συνταγή της επιτυχίας για την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn

Συγγραφέας: Κωνσταντίνος Χ. Κατσάνος, Επαμεινώνδας Β. Τσιάνος

Α’ Παθολογική Κλινική & Ηπατο-Γαστρεντερολογική Μονάδα
Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Συγγραφέας υπεύθυνος για αλληλογραφία και αντίγραφα
Καθηγητής Επαμεινώνδας Β. Τσιάνος
Καθηγητής Παθολογίας
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Λεωφόρος Σταύρου Νιάρχου
ΤΚ 45 110 Ιωάννινα
Τηλ. ++30-26510-97501
Fax ++30-26510-97016
e-mail: etsianos@uoi.gr

Συντομογραφίες που χρησιμοποιούνται στο κείμενο:
ΙΦΠΕ=Ιδιοπαθής Φλεγμονώδης Πάθηση των Εντέρων
ΕΚ=Ελκώδης κολίτιδα
ΝΚ=Νόσος του Crohn

ΙΦΠΕ:Μακροχρόνιες φλεγμονές των εντέρων με αινιγματική αιτιολογία.
Η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn ανήκουν σε μια ομάδα φλεγμονωδών παθήσεων των εντέρων -λεπτού και παχέος- οι οποίες έχουν άγνωστη αιτιολογία και για το λόγο αυτό ονομάζονται ιδιοπαθείς (Ιδιοπαθής Φλεγμονώδης Πάθηση των Εντέρων ή ΙΦΠΕ). Οι παθήσεις αυτές όταν διαγνωστούν συνήθως ακολουθούν απρόβλεπτη πορεία εξάρσεων και ταλαιπωρούν το ασθενή δια βίου με διάρροια, απώλεια αίματος, κοιλιακό πόνο, συρίγγια και πολλά άλλα προβλήματα τόσο από το έντερο όσο και από άλλα, εκτός του εντέρου, όργανα. Είναι ενδιαφέρον το ότι οι παθήσεις αυτές μπορούν να προσβάλλουν οποιονδήποτε σε οποιαδήποτε ηλικία. Παθήσεις όμοιες με την με την ελκώδη κολίτιδα (EK) και τη νόσο του Crohn (NK) έχουν περιγραφεί από τον Ιπποκράτη και το Αρεταίο της Καππαδοκίας.

Ο Ιπποκράτης στο βιβλίο του «Περί Επιδημιών» μιλά για τις παθήσεις του εντέρου και αναφερόμενος σε μια ειδική νοσολογική οντότητα την περιγράφει με «τους τενεισμούς τάσεις ούσας σφοδράς επί της κατά το απηυθυσμένον ελκώσεως» (Περί Επιδημιών). Ο Αρεταίος της Καππαδοκίας (300 π.Χ.) αναφέρεται επίσης σε νόσο όμοια με την περιγραφή της σύγχρονης ελκώδους κολίτιδας. Το 1813 οι Combe και Saunders περιέγραψαν μια πιθανή περίπτωση νόσου του Crohn (ΝΚ) του τελικού ειλεού που είναι το τελευταίο τμήμα του λεπτού εντέρου και το 1828 ο Abercrombie κατέγραψε κι εκείνος περιπτώσεις ασθενών με νόσο του τελικού ειλεού. Η πρώτη καλά τεκμηριωμένη περιγραφή ελκώδους κολίτιδας (ΕΚ) με φλεγμονή του παχέος εντέρου έγινε το 1859 από τον Samuel Wilhs. Το 1932 ο Burrill Crohn δημοσιεύει την κλασσική πλέον εργασία με αναλυτική περιγραφή της πάθησης που πήρε προς και τιμήν του το όνομά του (τελική ειλείτιδα ή νόσος του Crohn). Το 1960 οι Lockart-Mummery και Morson περιέγραψαν και διαχώρισαν την ΙΦΠΕ σε διάχυτη κολίτιδα δηλαδή φλεγμονή του παχέος εντέρου (ελκώδη κολίτιδα) και σε τοπική φλεγμονή του τελικού τμήματος του λεπτού εντέρου δηλαδή του ειλεού (νόσος του Crohn).

Η ΙΦΠΕ είναι άγνωστης, προς το παρόν, αιτιολογίας, φαίνεται όμως πως ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες (διατροφή, λοιμώξεις) προσβάλλουν έναν γενετικά προδιατεθειμένο οργανισμό ο οποίος εμφανίζει διαταραχές στο ανοσολογικό του σύστημα δηλαδή το σύστημα άμυνάς του. Για το λόγο αυτό οι παθήσεις αυτές εκτός από το έντερο μπορεί να προσβάλλουν οποιοδήποτε σύστημα ή όργανο . Παρ’ όλη την έρευνα που γίνεται δεν υπάρχει έως σήμερα ιδανική θεραπεία για την ΙΦΠΕ και η προσπάθεια συνίσταται στη χορήγηση φαρμάκου ή  συνδυασμού φαρμάκων που θα επιτύχουν την ηρεμία του εντέρου και θα εξασφαλίσουν στον πάσχοντα ικανοποιητική ποιότητα ζωής. Επίσης υπάρχουν αρκετοί τύποι ειδικών χειρουργικών επεμβάσεων που πραγματοποιούνται σε πάσχοντες που δεν βελτιώνονται με την φαρμακευτική θεραπεία ή εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες από τα χορηγούμενα φάρμακα. 

Βιολογικές θεραπείες: επανάσταση στη φαρμακευτική αγωγή των ΙΦΠΕ
Η φαρμακευτική αγωγή της ΙΦΠΕ ακολούθησε πολλά στάδια τα τελευταία πενήντα χρόνια. Η αρχή έγινε με την ανακάλυψη το 1942 στη Σουηδία της  σουλφασαλαζίνης μιας ουσίας σχετικά παρόμοιας με την ασπιρίνη (αμινοσαλικυλικό). Στη συνέχεια μια σειρά από  φάρμακα   σημάδεψαν τις δεκαετίες που πρωτοχρησιμοποιήθηκαν στην ΙΦΠΕ: τη δεκαετία του 1950 η κορτιζόνη, τη δεκαετία του 1980 τα φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσολογικό σύστημα (ανοσοκατασταλτικά) όπως η αζαθειοπρίνη (AZA), η 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MΡ) και η κυκλοσπορίνη Α (CyA), τη δεκαετία του  1990 η μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) και την τελευταία δεκαετία οι βιολογικοί παράγοντες που περιλαμβάνουν ειδικά αντισώματα έναντι του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (anti-TNFa/ Infliximab, Humira, Cimzia). Οι βιολογικοί παράγοντες είναι ουσίες οι οποίες παράγονται φυσιολογικά στον οργανισμό μας αλλά για την θεραπεία των ΙΦΠΕ παράγονται με βιομηχανικό τρόπο και χορηγούνται υπό μορφή ορού ή ενέσεων στους ασθενείς που τους χρειάζονται. Η χρήση των βιολογικών παραγόντων σηματοδότησε μια πραγματική επανάσταση στον τρόπο θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΙΦΠΕ και βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Η εξατομικευμένη θεραπεία είναι απαραίτητη στις ΙΦΠΕ
Είναι πλέον παραδεκτό ότι κάθε ασθενής με ΙΦΠΕ έχει τη δική του πάθηση με συγκεκριμένα προβλήματα από το έντερό του και τον δικό του, συχνά, τρόπο απόκρισης στην θεραπευτική αγωγή. Κανένα φάρμακο δεν αποτελεί την πλήρη και αιτιολογική θεραπεία της ΙΦΠΕ και για το λόγο αυτό είμαστε υποχρεωμένοι να αναζητούμε είτε την καταλληλότερη θεραπεία για τον συγκεκριμένο ασθενή, είτε να οδηγούμαστε σε συνδυασμούς φαρμάκων οι οποίοι θα μας εξασφαλίσουν το μέγιστο δυνατό θεραπευτικό αποτέλεσμα με την εξασφάλιση της λιγότερης δυνατής τοξικότητας, δηλαδή παρενεργειών από τα χορηγούμενα φάρμακα.

Η εξατομίκευση της θεραπείας αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιτυχίας των θεραπειών και θα πρέπει να τονισθεί ότι η θεραπεία των ασθενών με ΙΦΠΕ πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα και από ιατρούς ειδικά εκπαιδευμένους σε αυτές τις παθήσεις καθώς συχνά απαιτούνται λεπτοί και ιδιαίτεροι θεραπευτικοί χειρισμοί.

Σημαντικά στοιχεία που εγγυώνται την επιτυχή εφαρμογή των αρχών της εξατομικευμένης θεραπείας στην ΙΦΠΕ αποτελούν τα εξής σημεία:
-Θα πρέπει να υπάρχει λεπτομερές ιστορικό για συγχορηγούμενα φάρμακα που αφορούν άλλες παθήσεις (π.χ καρδιά, αναπνευστικό κλπ).
-Θα πρέπει να γίνεται χαρτογράφηση, δηλαδή αναλυτική καταγραφή της εντόπισης της πάθησης στον εντερικό σωλήνα ώστε να γνωρίζουμε την έκταση και την ένταση της εντερικής φλεγμονής. Επίσης θα πρέπει να γίνεται αναζήτηση εξωεντερικών εκδηλώσεων της ΙΠΦΕ, δηλαδή προβλημάτων από άλλα όργανα ή συστήματα που σχετίζονται με την εντερική φλεγμονή.
-Όταν ξεκινούμε τη θεραπεία, είναι απαραίτητη η γνώση του τρόπου δράσης και των παρενεργειών των φαρμάκων που χορηγούμε και θα πρέπει να γίνεται τακτική παρακολούθηση του ασθενούς.  Η συχνή παρακολούθηση με κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο σε κάθε τροποποίηση θεραπείας είναι απαραίτητη. Στα ειδικά κέντρα υπάρχει ειδική διαγνωστική και θεραπευτικής ομάδα με διάφορες ειδικότητες εκτός από το γαστρεντερολόγο.
Πρώτα όμως και πάνω από όλα τα παραπάνω θα πρέπει να γίνεται αναλυτική ενημέρωση του ασθενή και να αφιερώνεται χρόνος στη συζήτηση των συμπτωμάτων ή των προβλημάτων που τον απασχολούν.

Κορτικοστεροειδή: Ικανά για το καλύτερο και για το χειρότερο
Η κορτιζόνη έχει θεαματική αποτελεσματικότητα σε πολλούς ασθενείς όμως μέχρι σήμερα δεν γνωρίζουμε ακριβώς τον τρόπο δράσης της. Τα φάρμακα που περιέχουν κορτιζόνη έχουν όμως πολλές παρενέργειες (ακμή, σάκχαρο, οστεοπόρωση, καταρράκτης κλπ) και θα πρέπει να αποφεύγεται -εάν είναι δυνατό- η μακροχρόνια χρήση τους. Όταν αποφασίσουμε να τα χορηγήσουμε θα πρέπει να συνοδεύονται από αναλυτικές διαιτητικές οδηγίες για αποφυγή έκθεσης στον ήλιο και αποφυγή αλατιού και ζάχαρης στο φαγητό. Όταν αποφασίσουμε να τα διακόψουμε τα κορτικοστεροειδή χρειάζονται αργή, σταδιακή διακοπή κλινική παρακολούθηση. Κάποιοι ασθενείς δεν βοηθούνται με χάπια κορτιζόνης και χρειάζονται ενδοφλέβια κορτιζόνη ενώ κάποιοι άλλοι είναι συνεχώς εξαρτημένοι από την κορτιζόνη και δεν μπορούν να τη διακόψουν γιατί υποτροπιάζει η εντερική φλεγμονή.

Αμινοσαλικυλικά: μια ‘διαφορετική’ ασπιρίνη για το έντερο
Τα αμινοσαλικυλικά ανήκουν στην ομάδα της ασπιρίνης και έχουν αντιφλεγμονώδη δράση. Προσοχή όμως, η χορήγηση ασπιρίνης στους ασθενείς με ΙΦΠΕ μπορεί να επιδεινώσει την εντερική φλεγμονή!. Τα αμινοσαλικυλικά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην ελκώδη κολίτιδα ενώ για τη νόσο του Crohn υπάρχουν αντικρουόμενες και μη επαρκείς μελέτες για την αποτελεσματικότητά τους. Υπάρχουν διάφοροι τύποι σκευασμάτων σε χάπια, κλύσματα και υπόθετα. Γίνεται προσπάθεια να υπάρχει η μεγαλύτερη δυνατή ποσότητα φαρμάκου σε ένα χάπι ώστε να μειωθεί ο αριθμός των χαπιών που θα πρέπει να λαμβάνουν οι ασθενείς. Θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι σπάνια και για άγνωστους λόγους τα φάρμακα αυτά μπορεί να χειροτερεύσουν αντί να βελτιώσουν την πάθηση ή μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στα νεφρά. Είναι δυνατό κάποιος ασθενής να χρειαστεί θεραπεία και με χάπια και με υπόθετα ή κλύσματα για να επιτύχει ύφεση της φλεγμονής του εντέρου.

Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (αζαθειοπρίνη & 6-μερκαπτοπουρίνη)
Η αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη (ΑΖΑ & 6-ΜΡ) χρησιμοποιούνται από το 1962 στη θεραπευτική σε δόση 2-3mg/Kg βάρους σώματος. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι άγνωστος, φαίνεται όμως ότι η ΑΖΑ/6-ΜΡ καταφέρνει να αδρανοποιήσει τα λεμφοκύτταρα που είναι κύτταρα άμυνας και επιτυγχάνοντας  ανοσοκαταστολή να ηρεμήσει την εντερική φλεγμονή.

Η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων προσεγγίζει περίπου το 70%. Ένα 30% των ασθενών δεν αποκρίνονται σε αυτή τη θεραπεία ή εμφανίζουν παρενέργειες όπως αναιμία, πτώση των λευκών αιμοσφαιρίων, αύξηση των ηπατικών ενζύμων (τρανσαμινασών) ή ακόμη και αλλεργική παγκρεατίτιδα. Πρόσφατα έχει δειχθεί ότι μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο (TPMT) μπορεί να προβλέψουν με κάποια σχετική ασφάλεια την πιθανότητα παρενεργειών από αυτά τα φάρμακα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να τονίζεται η αποφυγή της μακροχρόνιας έκθεσης στον ήλιο γιατί υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του δέρματος. Κάποια ασθενείς χρειάζονται λιγότερη ή περισσότερη δόση φαρμάκου από τη γενικά συνιστώμενη αλλά αυτή η τροποποίηση θα πρέπει να γίνεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ): Το φάρμακο του Σαββατοκύριακου
Η ΜΤΧ είναι ανάλογο του φυλικού οξέος (συστατικό απαραίτητο για τα ερυθρά αιμοσφαίρια) και έχει άγνωστο μηχανισμό δράσης. Θεωρείται ανοσοκατασταλτικό δεύτερης γραμμής, κυρίως αποτελεσματικό για τη νόσο του Crohn. Η αποτελεσματικότητα της ΜΤΧ αποτελεί πεδίο αντιπαράθεσης όμως φαίνεται πως είναι χρήσιμη σε κάποιους ασθενείς. Η ΜΤΧ χορηγείται από το στόμα ή ενδομυϊκά ή υποδόρια, δύο ημέρες την εβδομάδα (συνήθως κάθε Σαββατοκύριακο). Οι παρενέργειες της ΜΤΧ αφορούν κυρίως  το αίμα και το συκώτι και για την πρόληψη αυτής της τοξικότητας απαιτείται η χορήγηση  φυλικού οξέος ακριβώς την ημέρα μετά την χορήγηση της ΜΤΧ (π.χ κάθε Δευτέρα).

Κυκλοσπορίνη (CyA): όχι μόνο στις μεταμοσχεύσεις οργάνων
Χρησιμοποιείται στις μεταμοσχεύσεις οργάνων αλλά έχει χρησιμοποιηθεί και την ΙΦΠΕ. Είναι το λιγότερο συχνά χρησιμοποιούμενο ανοσοκατασταλτικό στην ΙΦΠΕ, ειδικά στην ελκώδη κολίτιδα, και έχει πολύ συγκεκριμένες ενδείξεις. Οι μελέτες δείχνουν ότι η χρήση της μπορεί να οδηγήσει σε ανταπόκριση σε κάποιες περιπτώσεις, αλλά αυτή η ανταπόκριση είναι πρόσκαιρη και κατά κανόνα γρήγορα ακολουθείται από υποτροπή της εντερικής φλεγμονής. Αν αποφασιστεί να χορηγηθεί συνήθως χορηγείται 2-4mg/Kg βάρους για 7-10 ημέρες και ακολουθεί, επί ανταπόκρισης, από του στόματος χορήγηση 8-10mg/Kg ημερησίως για σχετικά βραχύ χρονικό διάστημα (3-6 μήνες) έως ότου ο ασθενής περάσει σε άλλο ανοσοκατασταλτικό. Η χορήγησή της απαιτεί επίγνωση της δυνητικής τοξικότητας, πάρα πολύ στενή παρακολούθηση του ασθενούς και μέτρηση των επιπέδων του φαρμάκου. Οι παρενέργειες της κυκλοσπορίνης αφορούν κυρίως τα νεφρά και την ανάπτυξη λοιμώξεων.

Βιολογικές θεραπείες (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol)
Αποτελούν σημαντικότατη θεραπευτική πρόοδο για την εντερική και την περιπρωκτική νόσο (συρίγγια και αποστήματα στην περιοχή γύρω από τον πρωκτό) αλλά και τις εξωεντερικές εκδηλώσεις. Ο μηχανισμός δράσης των βιολογικών θεραπειών δεν έχει σαφώς διευκρινιστεί, σαφώς όμως στοχεύει τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNFa) και τη γενικότερη φλεγμονώδη διεργασία. Πριν την έναρξη αυτών των θεραπειών θα πρέπει να γίνει πολύ προσεκτικός έλεγχος για φυματίωση, καρδιακή ανεπάρκεια και ύπαρξη ειδικών λοιμώξεων. Η χορήγηση βιολογικής θεραπείας σε ασθενή με φυματίωση μπορεί να δημιουργήσει σοβαρά προβλήματα. Κατά τη διάρκεια αυτών των λοιμώξεων η αγωγή με βιολογικούς παράγοντες θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα. Οι βιολογικές θεραπείες γίνονται είτε με ορό είτε με ενέσεις και θα πρέπει να χορηγούνται σε ειδικά κέντρα και από εκπαιδευμένους ιατρούς καθώς είναι συχνή η ανάγκη τροποποίησης της δόσης τους ή του τρόπου χορήγησης.

Εγκυμοσύνη, γονιμότητα και ΙΦΠΕ: Παραμένουν ακόμη ερωτηματικά
Όλα τα φάρμακα μπορούν θεωρητικά να επιδράσουν στη γονιμότητα-εγκυμοσύνη των ασθενών,  όμως θα πρέπει να παρουσιάσουμε στους ασθενείς αναλυτικά τους κινδύνους και να τους αντισταθμίσουμε σε σχέση με την επιθυμία για τεκνοποίηση. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται ενώ για την ΑΖΑ και το Infliximab η ασφάλεια κατά την εγκυμοσύνη έχει αναφερθεί ικανοποιητική. Η πλήρης ενημέρωση του ασθενούς είναι απαραίτητη.

Καρκίνος και ΙΦΠΕ: Η πρόληψη είναι δυνατή
Ο κίνδυνος για καρκινογένεση στην ΙΦΠΕ είναι γενικά σπάνιος και πιθανά υπερεκτιμημένος στα υπάρχοντα συγγράμματα, όμως φαίνεται ότι ορισμένες ομάδες ασθενών με ΙΦΠΕ πρέπει να βρίσκονται σε στενότερη επιτήρηση. Φαίνεται ότι η διάρκεια της πάθησης, η ηλικία του ασθενούς και η μακροχρόνια πέραν της δεκαετίας συνεχής χρήση ανοσοκατασταλτικών  φαρμάκων είναι επιβαρυντικοί παράγοντες εμφάνισης νεοπλασίας. Σε περίπτωση διάγνωσης νεοπλασίας πρέπει να διακόπτεται η ανοσοκαταστολή ή/και ο αντίστοιχος βιολογικός παράγοντας.

Ποια είναι η σωστή θεραπευτική στρατηγική
Γενικός κανόνας είναι να γνωρίζουμε καλά τις ενδείξεις, τις δυνατότητες αλλά και τις παρενέργειες κάθε φαρμάκου. Η επικρατούσα θέση είναι σήμερα ότι τα αμινοσαλικυλικά και τα ανοσοκατασταλτικά έχουν βασική θέση στην θεραπεία, η κορτιζόνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για την επίτευξη ηρεμίας της εντερικής φλεγμονής (ύφεσης) εάν δεν είναι δυνατό να επιτευχθεί με άλλο τρόπο και μετά να αποσύρεται πλήρως, ενώ οι βιολογικοί παράγοντες πρέπει να χρησιμοποιούνται, μετά από σαφείς ενδείξεις και τις γνωστές προφυλάξεις. Τα φάρμακα στην ΙΦΠΕ δεν πρέπει να τα αλλάζουμε εύκολα, αλλά εάν διαπιστώσουμε τοξικότητα, παρενέργειες ή αναποτελεσματικότητα δεν θα πρέπει να είμαστε διστακτικοί στην άμεση αλλαγή φαρμάκου, πάντοτε όμως με στρατηγικό σχεδιασμό και παράλληλη ενημέρωση του ασθενή.

Η συνταγή της επιτυχίας στη θεραπεία των ΙΦΠΕ
Η ΙΦΠΕ παραμένει μια αινιγματική πάθηση και χρειάζεται πάντοτε τη χάραξη μιας στρατηγικής αντιμετώπισης για να επιτευχθεί το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι βασικοί στόχοι θεραπείας είναι  η επαγωγή και διατήρηση της ηρεμίας της εντερικής φλεγμονής και η εξασφάλιση ποιότητας ζωής στον ασθενή. Αν χρειαστεί τελικά χειρουργείο θα πρέπει να προηγηθεί κατάλληλη προετοιμασία του ασθενούς (διατροφή, υποστήριξη, σχέδιο). Για το λόγο αυτό κεφαλαιώδους σημασίας είναι η πλήρης γνώση της πάθησης γενικά, αλλά και ειδικά, στον συγκεκριμένο ασθενή. Η συνεργασία με άλλες ειδικότητες είναι βασικότατη ώστε να δημιουργηθεί μια ομάδα αντιμετώπισης. Για να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια από τη χρήση των παραδοσιακών θεραπειών αλλά και των βιολογικών παραγόντων επιβάλλεται τούτη να γίνεται μόνο από ιατρούς οι οποίοι ασχολούνται συστηματικά με την πάθηση και οι οποίοι έχουν την θεωρητική γνώση και την κλινική εμπειρία όλου του φάσματος των θεραπευτικών επιλογών. Μέγιστη σημασία έχει η απόλυτη και αμοιβαία εμπιστοσύνη και συνεργασία με τον ασθενή αφού προηγηθεί κατάλληλη και πλήρης ενημέρωση.